Telomere

Telomere su proteinske strukture koje se nalaze na krajevima svakog kraka hromozoma eukariotske DNK. Ove hromozomske kapice su jedna od najvažnijih struktura koje čuvaju strukturni integritet linearne DNK tokom svakog ciklusa replikacije..Funkcije telomera uključuju zaštitu krajeva DNK od spajanja ( fuzija) jedni za druge i za sebe, omogućavajući potpunu hromozomsku replikaciju i služeći kao molekularni tajmer kontrolišući životni vek eukariotske ćelije. Telomere takođe sprečavaju da se slobodni krajevi hromozoma pojave kao dvolančani prekidi DNK, što zauzvrat štiti krajeve od slučajne popravke DNK.

Molekularna ispitivanja ustanovila su da je telomerni segment DNK bogat guaninom i izgrađen od ponavljajućih sekvenci d(TTAGGG). Karakteristično za ove strukture je da su nekodirajući segmenti DNK, odnosno ne nose genetske informacije za transkripciju. Njihova osnovna uloga je da štite krajeve hromozoma od degradacije i fuzije i na taj način održavaju stabilnost genoma.

Telomere su su rezervoar nekodirajućih sekvenci dNk i vezuju proteine koji sprečavaju degradaciju krajeva hromozoma. Pretpostavlja se da telomere imaju ulogu "sata" koji reguliše ćelijski ciklus i ograničava kapacitet deobe ćelije. Skraćivanje telomera predstavlja molekularni mehanizam koji kontroliše vreme i broj ćelijskih deoba, te starenje nastaje kao odgovor organizma na prisustvo trajno skraćenih telomera. Prilikom svake ćelijske deobe telomere se skraćuju za 50 do 100 terminalnih nukleotida zbog nesposobnosti dNk polimeraze da replicira završni deo hromozoma. Potpuni gubitak telomera, naziva se terminalna delecija i za posledicu može da ima formiranje ring hromozoma.

Smatra se da je dužina telomera genetski determinisana, i da iznosi 7 000 - 10 000 nukleotida. Stabilizacija telomera ostvaruje se delovanjem ribonukleoproteinskih enzima - telomeraza (kodirane tep1 genom na 14. hromozomu), koji dodavanjem heksamernih ponovaka povećavaju dužinu telomera na krajevima hromozoma.

Telomeraza je ribonukleinski kompleks sa enzimskom aktivnošću koja dodaje kratke ponavljajuće segmente d(TTAGGG) na 3’ kraju telomerne DNK. Aktivnost ovog enzima je precizno regulisana različitim mehanizmima, pa je stoga ograničena samo na ćelije sa proliferativnim potencijalom kao što su germinativne ćelije, ćelije embriona i stem ćelije hematopoetskog sistema i kože. U drugim tkivima se telomeraza inhibira tokom gestacionog perioda.

Postoji veliki broj studija o telomerama i telomerazi. U proteklih 80 godina, od njihovog otkrića pa do danas, mnoge činjenice o ovim strukturama su razjašnjene, ali se čini da je veći deo još uvek nedovoljno razjašnjen. Smatra se da telomere i telomeraza imaju udela u nastanku mnogih bolesti, ali je mali broj onih kod kojih je to i dokazano.

Visoka telomerazna aktivnost postoji u germinativnim ćelijama, stem ćelijama, hematopoeznim ćelijama (leukociti), epidermalnim ćelijama kože, ćelijama folikula dlaka, kao i u maligno izmenjenim ćelijama.

Za sistem telomeraza karakteristično je funkcionisanje po principu "on-off", pa mnoge ćelije iako imaju ove enzime ulaze u proces prevremenog starenja zbog njihove nefunkcionalnosti (permanentni "off" stadijum- zaključane). Maligno izmenjene ćelije (stalno aktivnih telomeraza) imaju sposobnost kontinuirane produkcije telomeraze, što ih čini besmrtnim.

Mnogi eksperimenti pokazali su direktnu povezanost telomera sa procesom starenja, kao i sposobnost telomeraza da prolongiraju život povećanjem broja ćelijskih deoba. Sa starenjem se smanjuje aktivnost telomeraza. Ono što je interesantno, zapaženo je povećanje aktivnosti telomeraza I produženje telomere kod stogodišnjaka.

Skorašnje studije su pokazale prognostički značaj ovog biomarkera kao biomarkera preuranjenog starenja ćelija kod vaskularnih (koronarna srčana insuficijencija) i metaboličkih bolesti (tip 2 dijabetesa), neurodegenerativnih bolesti, kao što su npr. Demencija, Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, kao i kod artrititisa i osteoporoze. Kod karcinoma pluća, bešike,bubrega, GITa i glave i vrata zapaženo je skraćivanje telomere. Dužina telomere u ćelijama karcinoma je kraća ali je održavanje i aktivnost telomeraze uvek povišena.

Dužina telomere u leukocitima-limfictima, povezana je sa hipometilacijom gena p53,koji dovodi do indukcije apoptoze. Nedostaci gena aktivnosti telomeraze dovode do kraćih telomere I razvoja simptoma,koji mogu ukazivati da osoba ima kraće telomere. Ti simptomi su; diskeratoze (staračke pege), sede vlasi, gubitak kose, osetljivost na infekcije, progresivno otkazivanje koštane srži i prerana smrt. Dužina telomere određuje ukupno zdravlje,životni vek i brzinu starenja organizma. Skraćenje telomere ukazuje na ubrzano starenje, ubrzanu apoptozu ćelija i onkogenu transformaciju. Brzina skraćivanja telomere, računajući dužinu telomere, iznosi 24,8 do 27,7 baznih parova godišnje, bez obzira na prethodnu dužinu telomere Važno je takođe napomenuti, da se svi ljudi ne rađaju sa istom dužinom telomere,što zavisi od raznih faktora (starost spermatozoida, starost jajne ćelije; npr. stariji muškarci daju potomstvo sa dužim telomerama dok starije majke rađaju decu kraćih telomere i obrnuto.

Na dužinu telomera utiču kako genetski faktori, tako i faktori spoljašnje sredine. Inflamacija, hipertenzija, dijabetes melitus, pušenje, gojaznost, preterana upotreba alkohola doprinose skraćenju telomere. Sa druge strane, njihovu dužinu povećavaju: zdrav način života, povećana, ali umerena fizička aktivnost, upotreba odgovarajućih antioksidanasa i nekih lekova.

Rezultati mnogih studija potvrđuju da oksidativni stres (povećan nivo prooksidanasa ili narušeni mehanizmi antioksidativne zaštite) takođe dovodi do smanjenja dužine telomere I time vodi do prevremenog starenja. Prema tome, dužina telomera je obećavajući genecki marker za hronični oksidativni stres.

Kvalitetan san, umerena fizička aktivnost, zdrava ishrana, odgovarajuća suplementacija, kao i psihosocijalno blagostanje produžavaju telomere, kao i autofagija, dok nedovoljan broj sati sna, stres, pušenje, nedostatak fizičke aktivnosti, kalorična i masna hrana, previše šećera, skraćuju telomere.

 

Telomere su proteinske strukture koje se nalaze na krajevima svakog kraka hromozoma eukariotske DNK. Ove hromozomske kapice su jedna od najvažnijih struktura koje čuvaju strukturni integritet linearne DNK tokom svakog ciklusa replikacije.Funkcije telomera uključuju zaštitu krajeva DNK od spajanja ( fuzija) jedni za druge i za sebe, omogućavajući potpunu hromozomsku replikaciju i služeći kao molekularni tajmer kontrolišući životni vek eukariotske ćelije.

Telomeraza je enzim zaštite i produženja telomernih DNK krajeva. Ona je aktivna samo u zametnoj ćeliji i u određenim ćelijama krvi. Nije aktivna u tkivnim ćelijama.

Skraćenje telomere ukazuje na ubrzan process starenja, apoptozu ćelija i onkogenu transformaciju ćelija.

Dužina telomere određuje ukupno zdravlje, životni vek i brzinu starenja.